副作用とその対策
骨髄抑制
骨髄抑制があらわれることがありますので、本剤投与前に必ず血液学的検査を行ってください。前治療歴等から骨髄機能の予備能が低下している可能性がある場合は、特に注意してください。
国外第Ⅲ相プラセボ対照臨床試験において、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症がプラセボ群よりも2％以上発現率の高い副作用として確認されています。また、本剤の治療対象となる患者は貧血を発現しやすい背景（本剤群18.3％、プラセボ群17.3％）を持っていると考えられます。本剤使用中は、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の投与延期又は中止など適切な処置を行ってください。
国内市販後の使用において、著しい病勢進行が推察される患者（例えばPSA値が急上昇している患者）に本剤が投与され、骨髄抑制を伴って死亡に至った例＊が報告されています。病勢進行（骨髄浸潤）や直前の治療（化学療法、外照射等）の影響により骨髄抑制を生じ易い背景を持つ患者においては、本剤を用いた治療の是非について、慎重に判断してください。
＊：発現状況【国内市販後】参照
現時点において、骨髄抑制作用を有する抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立しておりません。骨髄抑制が強くあらわれるおそれがあるので、骨髄抑制作用を有する抗悪性腫瘍剤と併用する場合はベネフィット・リスク評価を行った上で、慎重に投与を判断してください。
発現状況
[国外第Ⅲ相臨床試験・国内第Ⅱ相臨床試験]
骨転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国外第Ⅲ相臨床試験における副作用発現状況
| MedDRAVer.11.0 基本語 |
全グレード | グレード3以上 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| ゾーフィゴ N=600 n(%) |
プラセボ N=301 n(%) |
ゾーフィゴ N=600 n(%) |
プラセボ N=301 n(%) |
||
| 血液およびリンパ系障害 | |||||
| 貧 血 | 110 (18.3) |
52 (17.3) |
49 (8.2) |
17 (5.6) |
|
| 血小板減少症 | 42 (7.0) |
12 (4.0) |
25 (4.2) |
4 (1.3) |
|
| 好中球減少症 | 23 (3.8) |
1 (0.3) |
8 (1.3) |
1 (0.3) |
|
| 白血球減少症 | 17 (2.8) |
0 |
8 (1.3) |
0 |
|
| 汎血球減少症 | 10 (1.7) |
0 |
6 (1.0) |
0 |
|
| 赤血球減少症 | 1 (0.2) |
0 |
0 |
0 |
|
| リンパ球減少症 | 1 (0.2) |
1 (0.3) |
0 | 1 (0.3) |
|
骨転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国内第Ⅱ相臨床試験における副作用発現状況
| MedDRAVer.17.0 基本語 |
全グレード | グレード3以上 | |
|---|---|---|---|
| ゾーフィゴ N=49 n(%) |
ゾーフィゴ N=49 n(%) |
||
| 血液およびリンパ系障害 | |||
| 貧 血 | 15 (30.6) |
6 (12.2) |
|
| 好中球減少症 | 1 (2.0) |
0 |
|
| 汎血球減少症 | 1 (2.0) |
1 (2.0) |
|
| 臨床検査 | |||
| リンパ球数減少 | 12 (24.5) |
6 (12.2) |
|
| 好中球数減少 | 1 (2.0) |
0 |
|
| 血小板数減少 | 6 (12.2) |
1 (2.0) |
|
| 白血球数減少 | 4 (8.2) |
0 |
|
[国内市販後]
市販直後調査期間（2016年6月1日～2016年11月30日）に本剤の投与を開始した369例について、本剤による治療終了時（2017年8月4日：最終症例の最終投与から30日経過時点）までの副作用発現状況を調査した結果、確認された骨髄抑制関連の副作用は以下のとおりでした。〔6回投与完遂例数：216/369例（58.5％）〕
市販直後調査期間に本剤の投与を開始した369例における骨髄抑制発現状況（副作用）
| MedDRA ver. 21.0 基本語 |
合 計 | 重 篤 | |
|---|---|---|---|
| N=369 n(%) |
N=369 n(%) |
||
| 血液およびリンパ系障害 | |||
| 貧 血 | 14 (3.8) |
7 (1.9) |
|
| 骨髄機能不全 | 4 (1.1) |
4 (1.1) |
|
| 白血球減少症 | 2 (0.5) |
2 (0.5) |
|
| 血小板減少症 | 1 (0.3) |
1 (0.3) |
|
| 好中球減少症 | 1 (0.3) |
1 (0.3) |
|
| 発熱性好中球減少症 | 1 (0.3) |
1 (0.3) |
|
| 汎血球減少症 | 1 (0.3) |
1 (0.3) |
|
| 臨床検査 | |||
| 血小板数減少 | 11 (3.0) |
7 (1.9) |
|
| 白血球数減少 | 4 (1.1) |
1 (0.3) |
|
| 好中球数減少 | 4 (1.1) |
1 (0.3) |
|
| ヘモグロビン減少 | 2 (0.5) |
0 |
|
2018年6月30日時点（推定投与患者数：約2,900人）で、本剤投与後に骨髄抑制を伴って死亡に至った例が10例報告されています。これらの症例では血小板減少が特に顕著に認められていました。いずれの症例においても、前立腺癌の著しい病勢進行や合併症等が関わっている可能性が高いと推察されるため、このような症例では本剤の投与是非について慎重に判断すべきと考えられました。なお、10例中9例において化学療法の既往がありました（残りの1例は化学療法歴不明）。
骨髄抑制を伴った死亡例（2018年6月30日時点）
| 症例 番号 |
副作用名 （MedDRA PT） |
投与開始から 発現まで （日） |
投与開始から 死亡まで （日） |
年齢 | 化学 療法歴 |
投与前の状態 （既往、併存症等） |
血算値等 （day0 = 投与開始日） |
備考：経過等 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 投与前 投与後 |
Hb | Plt | WBC | その他 | ||||||||
| 1 | 汎血球減少症 | 7 | - | 80歳台 | DTX | (併存症)全身性浮腫、腎機能低下、 便秘、腰痛 | day 0 | 10 | 11.7 | 4900 | PSA:479.5, eGFR:34 | 投与2週間後の胸部CTで、すりガラス陰影、両側性胸水を認めた(肺炎)。輸血実施するも死亡。 |
| day 7 | 8 | 3 | 2700 | |||||||||
| 2 | 血小板数減少 | 9 | - | - | DTX | (既往)悪性リンパ腫(R-CHOP療法)、尿閉、肝障害(DTXによる) 投与直前に外照射(仙骨、大腿骨)実施 | - | 血小板数減少発現後、血小板の輸血を4ヵ月間継続するも死亡。 | ||||
| - | ||||||||||||
| 3 | 汎血球減少症 | 14 | - | 70歳台 | DTX, CBZ |
投与5日前に外照射実施 | day 0 | 9.2 | 14.6 | 5100 | PSA:840.1 | 骨髄芽球陽性。 病勢進行による死亡とさ れた。 |
| day14 | 6.4 | 4.3 | 2900 | |||||||||
| day35 | 6.9 | 4.6 | 3900 | PSA:1583 | ||||||||
| 4 | 血小板減少症 | 24 | 63 | 80歳台 | DTX, CBZ |
（既往）腰部脊柱管狭窄症 （併存症）貧血、顎骨壊死 day-19までCBZによる治療実施 | day-5 | 10 | 24.8 | 5800 | PSA:999 | 血小板の急激な減少を認めた。主に病勢進行の影響が考えられるとされた。 |
| day23 | 11.9 | |||||||||||
| day50 | 2.6 | PSA:3342 | ||||||||||
| 5 | 汎血球減少症 | 45 | 89 | 60歳台 | DTX, CBZ |
（併存症）骨髄癌腫症 | day0 | 11.3 | 20.1 | 22100 | BUN:28.0, Cr:1.85 | エンザルタミド、プレドニゾロン及びヘパリン併用。day87に意識レベル低下があり、出血性梗塞を認めた。病勢進行により死亡。 |
| day45 | 3.1 | 6.3 | 3300 | |||||||||
| day83 | 6.5 | 2.6 | 5400 | |||||||||
| 6 | 血小板減少症 | 56 | 63 | 70歳台 | DTX, CBZ |
- | day0 | 11 | 14.5 | 4200 | PSA:119 | day21よりアビラテロ ン併用。 day62左硬膜下血腫を 発現し死亡。 |
| Plt:(day42)18.9,(day56)7,(day62)2.4 | ||||||||||||
| 7 | 汎血球減少症 | 69 | 131 | 80歳台 | DTX | （既往）前立腺摘除、精巣摘除 （併存症）糖尿病、高血圧、COPD |
day-26 | 12 | 16.3 | 7140 | 3回投与10日後(day66) に骨痛悪化、肝障害があり、プレドニゾロン開始。 その後オピオイド投与。 緩和ケア病棟へ転棟。 | |
| day66 | 11.9 | 5.2 | 7120 | eGFR:40.1 | ||||||||
| day69 | 9.5 | 2.7 | 3960 | |||||||||
| 8 | 汎血球減少症 | 78 | 78 | 70歳台 | DTX | （1.5年前）PSA:1517、骨転移数>20 （併存症）気管支喘息、心房細動 | - | 3回投与21日後(day77) に息切れ有。翌日、意識レベル低下し救急車で搬送。ICUに入室したが死亡を確認(day78)。 | ||||
| - | ||||||||||||
| 9 | 汎血球減少症 | 104 | 173 | 60歳台 | DTX | （併存症）貧血、糖尿病、心房細動 | day0 | 9 | 12.6 | 3200 | アビラテロン併用。3回投与48日後（day104）に汎血球減少を認め、アビラテロンを中止。 | |
| day104 | 5.7 | 4.4 | 1300 | |||||||||
| 10 | 汎血球減少症 | 105 | 156 | 60歳台 | - | - | day0 | - | - | - | - | 癌の悪性度が高く、原疾患の増悪により死亡とされた。 |
| day 91 | 7.1 | 14.2 | 4430 | （4回目投与時） | ||||||||
| day105 | 5.3 | 6 | 1940 | PSA:524.2, CRP:27.5 | ||||||||
－：情報なし
DTX：ドセタキセル
CBZ：カバジタキセル
Hb：ヘモグロビン（g/dL）
Plt：血小板数（x10000/mm3）
WBC：白血球数（/μL）
eGFR：糸球体濾過量（mL/min/1.73m2）
BUN：尿素窒素（mg/dL）
Cr：クレアチニン（mg/dL）
骨髄抑制に係るリスク因子
国外第Ⅲ相臨床試験（ALSYMPCA試験）データの多変量解析（事後解析）により、ドセタキセルの前治療歴、ベースラインにおけるヘモグロビン低値及び血小板数低値が、グレード2-4の血小板減少症発現の有意なリスク因子※であったことが報告されています。
また、ベースラインの骨転移数（6-20個 vs. 6個未満）及びPSA高値がグレード2-4の貧血発現の有意なリスク因子※であったことが報告されています。なおグレード2-4の好中球数減少についてはプラセボ群における発現件数が少なかったために、本剤治療においてリスクとなる因子の特定はできませんでした。
これらの因子を持つ患者に対しては、血小板減少及び貧血の発現に注意し、本剤の投与開始／投与継続について慎重に検討してください。
※：プラセボ群を対象とした解析でも有意となった因子は除外
| ベースライン変数 | 貧血（N＝567） | 好中球数減（N＝591） | 血小板数減少（N＝573） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| オッズ （95％ CI） |
p値 | オッズ （95％ CI） |
p値 | オッズ （95％ CI） |
p値 | |
| 投与回数： 4-6回 vs. 1-3回 |
1.57 （0.92, 2.69） |
0.097 | 1.14 （0.32, 4.12） |
0.837 | 0.77 （0.38, 1.56） |
0.475 |
| 年齢： 1歳上がる毎に>＊1 |
0.96 （0.92, 0.99） |
0.025 | ||||
| 骨転移数： 6-20個 vs. 6個未満 20個超 vs. 6個未満 スーパースキャン＊2 vs. 6個未満 |
2.76 （1.16, 6.57） 2.78 （1.14, 6.78） 2.55 （0.86, 7.58） |
0.022 0.025 0.093 |
||||
| ベースライン時のALP： 10倍になる毎に＊3 |
2.00 （1.12, 3.55） |
0.019 | ||||
| ベースライン時のPSA： 10倍になる毎に＊3 |
1.65 （1.15, 2.36） |
0.006 | 1.83 （1.12, 2.99） |
0.016 | ||
| ドセタキセル前治療歴 | 1.49 （0.96, 2.30） |
0.077 | 3.44 （1.21, 9.74） |
0.02 | 2.16 （1.06, 4.42） |
0.035 |
| WHO三段階除痛ラダー＊4： 1 vs 3 2 vs 3 |
1.50 （0.44, 5.13） 3.58 （1.05, 12.22） |
0.522 0.042 |
||||
| ベースライン時のヘモグロビン 1単位減少する毎に |
1.84 （1.55, 2.19） |
＜ 0.001 | 1.35 （1.08, 1.68） |
0.008 | ||
| ベースライン時の好中球数 単位減少する毎に |
2.01 （1.41, 2.87） |
＜ 0.001 | ||||
| ベースライン時の血小板数 単位減少する毎に |
1.44 （1.04, 2.00） |
0.03 | ||||
ロジスティック回帰分析
オッズ比は、ベースライン変数が1単位増加する毎（対数変換なしの場合）あるいは10倍になる毎（対数変換ありの場合）の相対リスクを表し、オッズ比＞1はリスク上昇を意味する
＊1：年齢が1歳上がる毎に発現リスク上昇
＊2：骨シンチにおいて、骨にびまん性の強い集積がみられる一方で、腎臓は描出されない状態
＊3：歪曲分布のため、対数変換を行った
＊4： ベースライン時に疼痛がない又は鎮痛剤を使用していない患者（ラジウム群12例、プラセボ群2例）を解析対象に含む
WHO三段階除痛ラダー
1：軽度の痛み／オピオイドの使用なし 2：中等度の痛み／場合によってオピオイドを使用 3：重度の痛み／日常的にオピオイドを使用
Vogelzang NJ, et al., Clin Genitourin Cancer. 2017; 15(1): 42-52.
発現時期
[国外第Ⅲ相臨床試験]
国外第Ⅲ相臨床試験において、好中球減少症や血小板減少症などの骨髄抑制は、グレード３に至った時期に特定の傾向は認められず、試験期間を通して報告されました。
（参考）
骨転移を有する癌患者（前立腺癌15例、乳癌10例）を対象とした国外第Ⅰ相試験において、本剤46-250kBq/kg注）を単回投与した際、投与後2週から4週にかけて一過性の好中球数減少及び血小板数減少が確認されています。以下にそのデータを示します。
ゾーフィゴ単回静脈内投与後の好中球数と血小板数の推移
| 注) | 論文からの抜粋のため、米国立標準技術研究所（NIST）による標準見直し前の値のまま表記しています（見直し後は10.5％高い値となります）。 Zimmerman BE, et al., Revision of the NIST Standard for 223Ra. J. Res. Natl. Inst. Stand. Technol. 2015(120):37-57承認時の用法・用量は当該試験とは異なっています（投与直前及び投与中の注意事項の用法・用量をご確認ください）。 |
[国内市販後]
市販直後調査期間（2016年6月1日～2016年11月30日）に本剤の投与を開始した369例について、本剤による治療終了時（2017年8月4日：最終症例の最終投与から30日経過時点）までの副作用発現状況を調査した結果、発現時期に特定の傾向は認められませんでした。
![[国内市販後]](/sites/g/files/vrxlpx13761/files/2022-12/countermeasures__img__03.png)
![[国内市販後]](/sites/g/files/vrxlpx13761/files/2022-12/countermeasures__img__04.png)
![[国内市販後]](/sites/g/files/vrxlpx13761/files/2022-12/countermeasures__img__05.png)
![[国内市販後]](/sites/g/files/vrxlpx13761/files/2022-12/countermeasures__img__06.png)
![[国内市販後]](/sites/g/files/vrxlpx13761/files/2022-12/countermeasures__img__07.png)
症例概要
国内第Ⅱ相臨床試験において、汎血球減少症（グレード3）が1例確認されました。その概要を以下に示します。
| 患者背景 | |||
|---|---|---|---|
| 性別・年齢 | 男性・70代 | 原疾患 | 前立腺癌 |
| 併存症 | 下肢浮腫、骨痛、高血圧、尿閉、左水腎症 | 全身化学療法歴 | ドセタキセル (本剤投与開始8ヵ月前から2ヵ月前まで） |
| 併用薬 | デガレリクス酢酸塩、デキサメタゾン、フロセミド、シロドシン、べニジピン塩酸塩、テルミサルタン、ロキソプロフェンナトリウム水和物、フェンタニルクエン酸塩、沈降炭酸カルシウム・コレカルシフェロール・炭酸マグネシウム、セフジトレンピボキシル | ||
対処法
- 前回の検査でグレード2以上の血球減少が認められている場合は、血液検査の頻度を（2回/月以上に）増加させるなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の投与延期又は中止など、適切な処置を行ってください。
- 患者の状態によっては、G-CSF製剤の適切な使用や輸血などを考慮してください。
- 発熱などの症状がみられた場合には、来院を促し、抗生物質を投与するなど、適切な処置を行ってください。
休薬・中止基準
好中球減少、血小板減少、貧血などの骨髄抑制があらわれた場合は、以下の基準に回復するまで投与を延期し、回復を確認してから投与を再開してください。処置を行ったにもかかわらず、前回投与後6週間以内に下記基準まで回復しない場合には、投与を中止してください。
| 2回目以降の投与直前に 確認すべき基準 | 好中球数 | ≧1,000/μL | |
|---|---|---|---|
| 血小板数 | ≧50,000/μL | ||
| ヘモグロビン | ≧8.0g/dL | ||
その他の副作用
以下の副作用（骨髄抑制を除く）が本剤の製造販売承認取得時において特定されています。本剤使用中は、これらの副作用にもご注意いただき、必要に応じて適切な処置を行ってください。
| 5%以上 | 1～5%未満 | 1%未満 | |
| 精神神経系 | 浮動性めまい、嗜眠、頭痛 | ||
| 消化器 | 悪心、下痢、嘔吐、食欲減退 | 便秘、腹痛 | 上腹部痛 |
| 呼吸器 | 呼吸困難 | 咳嗽 | |
| 肝臓 | AST上昇，γ-GTP上昇 | ||
| 筋・骨格系 | 骨痛 | 関節痛 | 筋骨格痛 |
| その他 | 疲労 | 発熱、体重減少、無力症、味覚異常、末梢性浮腫、脱水 | 全身健康状態低下、倦怠感、尿路感染、注射部位反応∗、悪寒 |
∗ 注射部位の疼痛、発疹、腫脹など
注意事項
■消化器障害
本剤による消化器障害として、悪心、下痢、嘔吐が確認されています。本剤の主要排泄経路は糞中排泄です。本剤の投与後、腸内に放射性物質が存在することがありますので、これらの消化器症状に注意し、異常が認められた場合は直ちに適切な処置を行うよう指導してください。
（参照：患者・家族（介護者）に対する注意事項）
■血管外漏出
血管外漏出が疑われた時には、投与途中であれば直ちに投与を中断、抜針し、再度静脈ラインを確保した後に残りの量を投与してください。投与後に疑われた場合には、吸収を促進して局所への滞留を防ぐために、腕を挙上し局所を加温してください。また、本剤が血管外へ漏出した場合には、注射部位反応として、疼痛、発疹、腫脹などの発生が懸念されます。異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行ってください。
なお、血管外漏出が大量に起こった場合には、必要に応じて他の静注用放射性医薬品で用いられる次のような対処法をご検討ください。
- 1） ただちに注射を中断し、漏洩部位にマーキングを行う。
- 2） 直後に漏洩部を含めた撮像を行い、漏洩放射能を推定する。
- 3） 必要に応じ、経時的に局所残留放射能を測定し、クリアランスを求める。
- 4） 腕を挙上し局所を加温するなどにより、拡散・吸収を促す。
- 5） 経過観察を行う。
■その他
本剤を用いた治療期間中に副作用等が発現し、他科にて処置（特に外科的処置）が行われる場合は、当該患者に放射性医薬品が投与されていることを、紹介先の診療科に知らせてください。紹介先（外科医など）は必要に応じて、各施設における放射線防護に関する遵守事項に基づいた処置を行うこととなります。
発現のおそれのある副作用
本剤の副作用として特定されていませんが、本剤が放射性医薬品であることを考慮すると、以下のような副作用が発現する可能性が考えられます。本剤による治療終了後も定期的に検査を行い、異常が認められた場合には適切な処置を行ってください。
晩期骨髄毒性
骨への放射線曝露により、骨髄の線維化や低細胞化（細胞密度の低下）を来すことがありえるため、遅発性の骨髄毒性が見られる可能性が考えられます。
関連する副作用として、国外第III相臨床試験において、本剤群に1例の再生不良性貧血（本剤の最終投与から約1年後に発現）が報告されています（0.2%；1例/600例）。なお、当該被験者は、本剤投与前に放射線治療及び化学療法の前治療歴を有していました。
2022年5月時点において本剤との因果関係が示唆される症例等は確認されていません。
骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病
放射線曝露により骨髄中の造血幹細胞が遺伝子異常を来し、骨髄異形成症候群あるいは急性骨髄性白血病を引き起こす可能性が考えられます。
2022年5月時点において本剤との因果関係が示唆される症例等は確認されていません。
骨肉腫
放射線は発癌性を有するとされており、本剤の骨部に集積する性質を考慮すると、骨肉腫のリスクが増加する可能性が考えられます。
2022年5月時点において本剤との因果関係が示唆される症例等は確認されていません。
その他の二次発癌（骨肉腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病以外）
放射線曝露により遺伝子変異を来たし、二次発癌を引き起こす可能性が考えられます。
2022年5月時点において本剤との因果関係が示唆される症例等は確認されていません。
